Un identikit in poche righe
Il MOTS-c è un peptide di 16 amminoacidi con sequenza MRWQEMGYIFYPRKLR. La sua formula è C101H152N28O22S2, la massa molare circa 2174,6 g/mol e il numero CAS 1627580-64-6.1 È stato descritto nel 2015 dal gruppo di Changhan Lee e Pinchas Cohen, all’University of Southern California.2
| Caratteristica | Valore | Perché conta |
|---|---|---|
| Origine | Gene mitocondriale 12S rRNA | È uno dei pochi peptidi noti codificati fuori dal nucleo |
| Sequenza | MRWQEMGYIFYPRKLR | Due metionine (M): punti sensibili all’ossidazione |
| Carica | Quattro residui basici: tre arginine (R) e una lisina (K) | Influisce sulla solubilità in acqua |
| Tessuto principale | Muscolo scheletrico | Spiega l’interesse per esercizio e invecchiamento |
Un gene nascosto nel DNA mitocondriale
Il DNA mitocondriale umano è un piccolo anello di circa 16.500 basi. Per anni gli si attribuivano solo 13 proteine, 22 RNA di trasporto e 2 RNA ribosomiali. Già nel 2001, però, era stato individuato un breve tratto del gene 16S rRNA capace di produrre l’umanina, un peptide neuroprotettivo.3 Cercando altre sequenze simili, il gruppo di Lee ne ha trovata una dentro il gene 12S rRNA: da lì il nome MOTS-c.2
Il MOTS-c appartiene quindi alla famiglia dei peptidi derivati dai mitocondri (in inglese MDP, mitochondrial-derived peptides). Il loro interesse sta nell’idea che il mitocondrio possa “parlare” con il resto della cellula attraverso piccole molecole di segnale.4
Il meccanismo: folati, AICAR e AMPK
Nel lavoro del 2015 il bersaglio principale individuato è il ciclo dei folati, collegato alla sintesi delle purine.2 La sequenza degli eventi descritta nelle cellule è questa:
- Il MOTS-c rallenta il ciclo dei folati e la sintesi di purine de novo.
- Si accumula AICAR, un intermedio di questa via metabolica.
- L’AICAR attiva l’AMPK, il “sensore energetico” della cellula che si accende quando le riserve calano.
- Il muscolo capta più glucosio e la sensibilità all’insulina migliora, almeno nei modelli murini studiati.
Questo meccanismo è simile, in parte, a quello ipotizzato per la metformina, che pure interferisce con il metabolismo dei folati e attiva l’AMPK. Il confronto, con i suoi limiti, è nella pagina MOTS-c a confronto.
Dal mitocondrio al nucleo
Nel 2018 lo stesso gruppo ha mostrato che, sotto stress metabolico (carenza di glucosio, stress ossidativo), il MOTS-c si sposta nel nucleo in modo dipendente dall’AMPK. Lì si lega alla cromatina e collabora con il fattore NRF2 nella regolazione di geni antiossidanti, quelli con elementi di risposta ARE.5
È un risultato insolito: un peptide codificato dal genoma mitocondriale che influenza l’espressione di geni del genoma nucleare. Per questo il MOTS-c è spesso citato come esempio di comunicazione “retrograda” mitocondrio-nucleo.
Muscolo, CK2 e miostatina
Ricerche più recenti hanno aggiunto altri tasselli. Nel 2021 il MOTS-c è stato associato a una riduzione della miostatina e dei segnali di atrofia muscolare nei topi.6 Nel 2024 è stato descritto un legame diretto con la chinasi CK2, la cui attivazione nel muscolo è sembrata necessaria per alcuni effetti sulla captazione del glucosio e sulla protezione dall’atrofia da immobilizzazione.7
Una variante genetica che cambia la funzione
Nella sequenza del MOTS-c esiste una variante comune nell’Asia orientale, la m.1382A>C, che sostituisce la lisina in posizione 14 con una glutammina (K14Q). Nei maschi giapponesi questa variante è stata associata a un rischio più alto di diabete di tipo 2, e nei topi la forma K14Q non ha riprodotto gli effetti metabolici del MOTS-c normale.8 Un altro polimorfismo del gene era già stato studiato in relazione alla longevità eccezionale in Giappone.9
Da ricordare. Quasi tutto ciò che sappiamo sul meccanismo viene da cellule e topi. Non è ancora stato dimostrato che gli stessi passaggi avvengano, con la stessa importanza, nell’uomo.
Domande sul meccanismo
Cosa significa la sigla MOTS-c?
Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c: indica la breve sequenza del gene mitocondriale 12S rRNA da cui il peptide è tradotto.
Il corpo produce MOTS-c da solo?
Il MOTS-c è un ormone?
Alcuni autori lo definiscono un “mitormone”, cioè un segnale di origine mitocondriale che circola nel sangue e agisce su tessuti lontani. Non è però ancora chiaro quale sia il suo recettore, se esiste.4
Fonti
- PubChem, scheda “Mots-c” (CID 146675088): formula, massa e sinonimi. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
- Lee C. et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism, 2015. PubMed 25738459 · testo completo
- Hashimoto Y. et al. A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer’s disease genes and Aβ. PNAS, 2001. PubMed 11371646
- Lee C., Kim K.H., Cohen P. MOTS-c: a novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radical Biology and Medicine, 2016. PubMed 27216708
- Kim K.H. et al. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metabolism, 2018. PubMed 29983246
- Kumagai H. et al. MOTS-c reduces myostatin and muscle atrophy signaling. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2021. PubMed 33554779
- Kumagai H. et al. MOTS-c modulates skeletal muscle function by directly binding and activating CK2. iScience, 2024. PubMed 39559755
- Zempo H. et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY), 2021. PubMed 33468709
- Fuku N. et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell, 2015. PubMed 26289118
- D’Souza R.F. et al. Increased expression of the mitochondrial derived peptide, MOTS-c, in skeletal muscle of healthy aging men is associated with myofiber composition. Aging (Albany NY), 2020. PubMed 32182209
- Reynolds J.C. et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications, 2021. PubMed 33473109 · testo completo